中國(guó)患者一年吃掉百億元保肝藥 為何國(guó)外根本沒(méi)這藥？

巧巧與合合

       追問(wèn)保肝藥

　　中國(guó)新聞周刊記者/彭丹妮

　　發(fā)于2019.7.22總第908期《中國(guó)新聞周刊》

　　從2018年2月開(kāi)始，林云在哈爾濱胸科醫(yī)院治療肺結(jié)核。她的基本治療方案與大多數(shù)結(jié)核病患者無(wú)異，就是世衛(wèi)組織(WHO)推薦的四種一線抗結(jié)核藥聯(lián)合治療方案。

　　一年來(lái)，她每天按先后順序總共要吃下41顆藥。由于大量服藥，出現(xiàn)了胃疼、關(guān)節(jié)痛、精神消沉、腹瀉等一系列副作用。在這個(gè)令人眼花繚亂的服藥方案中，有兩種在WHO指南中從未出現(xiàn)的藥物：用于保肝的水飛薊賓膠囊與護(hù)腎的中成藥至靈膠囊。每天，她需要分別吃6顆水飛薊賓和9顆至靈膠囊。

　　《中國(guó)新聞周刊》在多個(gè)肺結(jié)核患者社群發(fā)現(xiàn)，從水飛薊賓、雙環(huán)醇、谷胱甘肽等化學(xué)藥，到益肝靈、保肝丸、葵花護(hù)肝片等中成藥，一大類(lèi)被統(tǒng)稱為“保肝藥”的藥物，成為結(jié)核病治療的“標(biāo)配”，貫穿整個(gè)療程，部分患者服用的保肝藥數(shù)量甚至比抗結(jié)核藥還要多。

　　國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)界均認(rèn)為，藥物性肝損傷是抗結(jié)核藥最常見(jiàn)且危害最大的不良反應(yīng)，盡管如此，WHO結(jié)核病治療指南并未指出針對(duì)藥物性肝損傷需要額外服藥。然而，加入一種或多種保肝藥進(jìn)行治療或預(yù)防，卻是中國(guó)肺結(jié)核病治療方案的固有內(nèi)容，即使在國(guó)內(nèi)頂尖的醫(yī)院，這也是普遍做法。

　　“因?yàn)榉谓Y(jié)核患者吃的抗菌藥物會(huì)造成藥物性肝損害��！”首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院的一位結(jié)核病醫(yī)生在解釋為什么要給患者服用保肝藥時(shí)說(shuō)，“服用保肝藥，一是預(yù)防肝損害，二是在肝損傷真正發(fā)生時(shí)，用保肝藥來(lái)治療�！�

　　醫(yī)生的這種說(shuō)法傳遞到病人群體中，令保肝藥深入人心�！氨８嗡幈仨毘园�，因?yàn)榭菇Y(jié)核藥物是傷肝的，不吃可能會(huì)影響治療�！痹谠撫t(yī)院的一間病房，一位結(jié)核病患者語(yǔ)氣肯定地說(shuō)。

　　抗結(jié)核病治療的“標(biāo)配”

　　俗稱“癆病”的肺結(jié)核是一種古老的疾病。當(dāng)人們以為已經(jīng)消滅了肺結(jié)核的時(shí)候，最新統(tǒng)計(jì)卻顯示，中國(guó)一年新發(fā)病的肺結(jié)核患者近90萬(wàn)人，死亡3萬(wàn)多人，結(jié)核病年發(fā)病人數(shù)在全球居第二位。

　　根據(jù)WHO發(fā)布的最新版《結(jié)核病治療指南》，多數(shù)人能順利完成抗結(jié)核治療，但少數(shù)人會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)。其中，以抗結(jié)核藥物所致的肝損傷最為常見(jiàn)，但發(fā)生率在不同國(guó)家和區(qū)域差異明顯，如美國(guó)小于1%，英國(guó)大約為4%，亞洲以印度最為嚴(yán)重，而中國(guó)的這一數(shù)字大約為2.55%。

　　肝臟是大多數(shù)藥物代謝轉(zhuǎn)化的器官，因而容易造成藥物性肝損傷。在一線抗結(jié)核藥物中，異煙肼、利福平與吡嗪酰胺都有可能是罪魁禍?zhǔn)住８味拘缘陌l(fā)生有兩種機(jī)制：一是抗結(jié)核藥物及其代謝物對(duì)肝臟直接帶來(lái)的毒性作用，與服藥劑量有關(guān)；二是機(jī)體的特異質(zhì)反應(yīng)，這種情況不可預(yù)測(cè)，僅發(fā)生在少數(shù)超敏體質(zhì)的人身上。

　　1968年~1971年，美國(guó)弗吉尼亞州某醫(yī)院爆發(fā)肺結(jié)核，但在201例服用異煙肼的患者中，僅3例出現(xiàn)了肝功能指標(biāo)轉(zhuǎn)氨酶超標(biāo)的情況，并在繼續(xù)服藥一年后回到正常水平。中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)藥物性肝病學(xué)組2015年發(fā)表的《藥物性肝損傷診治指南》指出，在出現(xiàn)生化指標(biāo)異常的病人中，多數(shù)人能夠表現(xiàn)出適應(yīng)性。也就是說(shuō)，生化指標(biāo)只是暫時(shí)性波動(dòng)，繼續(xù)用藥能夠回歸正常值，真正進(jìn)展為嚴(yán)重肝損傷的情況比較少見(jiàn)。

　　盡管藥物性肝損傷只是少數(shù)人出現(xiàn)的不良反應(yīng)，且國(guó)內(nèi)外相關(guān)權(quán)威文獻(xiàn)、指南并未指出保肝藥有確切療效，但保肝藥卻成為中國(guó)結(jié)核病治療的“標(biāo)配”，甚至以“專(zhuān)家共識(shí)”的形式規(guī)定下來(lái)。在中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì)2013年發(fā)布的《抗結(jié)核藥所致藥物性肝損傷診斷與處理專(zhuān)家建議》里，對(duì)于已出現(xiàn)肝損的結(jié)核病人，保肝治療被頻頻提及。對(duì)于高齡、營(yíng)養(yǎng)不良、HIV攜帶者、嗜酒等具備藥物性肝損傷高危因素的結(jié)核病患者，也提出可以考慮預(yù)防性保肝治療。

　　同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院結(jié)核科醫(yī)生肖和平指出，不推薦為避免少數(shù)結(jié)核病患者出現(xiàn)肝損，而讓大部分人服用預(yù)防性保肝藥物。哪怕是對(duì)于那少數(shù)潛在的超敏性患者，多項(xiàng)研究也否定了保肝藥預(yù)防肝毒性的作用。

　　北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院、中國(guó)疾控中心結(jié)核病控制中心等機(jī)構(gòu)的學(xué)者，追蹤了中國(guó)4000多名結(jié)核病患者的治療過(guò)程。其中，2752位病人預(yù)防性地使用保肝藥，最常用的藥物為保肝片、水飛薊素、葡醛內(nèi)酯和肌苷，結(jié)果這些人出現(xiàn)肝毒性的比例為2.4%。

　　而剩下的1552位病人皆未使用保肝藥，出現(xiàn)肝毒性的比例為2.5%。兩組數(shù)字相比，不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說(shuō)明使用保肝藥并不能預(yù)防性地降低結(jié)核病治療中肝損的出現(xiàn)概率。這一結(jié)論于2014年發(fā)表在國(guó)際知名期刊《腸胃病學(xué)與肝病學(xué)》上。

　　另一方面，對(duì)于體質(zhì)具有肝損發(fā)生高危因素的結(jié)核病患者，多份國(guó)外指南只是要求加強(qiáng)其肝功能監(jiān)測(cè)的頻率，并未提及需要服用任何保肝藥物：WHO的《結(jié)核病治療指南》、美國(guó)胸科協(xié)會(huì)《抗結(jié)核藥物的肝毒性管理指南》、馬來(lái)西亞《結(jié)核病管理指南(第三版)》、加拿大《醫(yī)療服務(wù)者所需結(jié)核病信息(第四版)》等國(guó)外相關(guān)指南都要求，對(duì)所有結(jié)核病患者應(yīng)進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)，以便在其發(fā)生不良反應(yīng)時(shí)，能夠得到及時(shí)恰當(dāng)?shù)奶幚怼?/div>

　　上述國(guó)外結(jié)核病治療指南，都將轉(zhuǎn)氨酶升高至大于正常值上限的5倍，或大于正常值上限的3倍同時(shí)合并臨床癥狀或黃疸，定義為藥物性肝炎或肝中毒。對(duì)于出現(xiàn)肝毒性的患者，如果能夠確定是抗結(jié)核藥物所致，就要根據(jù)肝損傷程度調(diào)整結(jié)核治療方案，例如停藥或換成沒(méi)有肝毒性的替代藥物，等待肝功能恢復(fù)，但只字未提需使用保肝藥物進(jìn)行治療。

　　國(guó)際上通常將藥物性肝損傷分為5個(gè)等級(jí)，肝衰竭屬于第4級(jí)，美國(guó)肝病協(xié)會(huì)只對(duì)藥物引發(fā)的肝衰竭患者推薦了一款藥物：N-乙酰半胱氨酸(NAC)，這是美國(guó)食藥監(jiān)局(FDA)批準(zhǔn)的唯一藥物性肝損傷解毒藥物。

　　哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院全球健康與社會(huì)醫(yī)學(xué)系講師詹尼佛·弗林(Jennifer J. Furin)同時(shí)兼任WHO高級(jí)顧問(wèn)，曾參與過(guò)海地、秘魯、南非等多個(gè)國(guó)家的結(jié)核病治療項(xiàng)目。她在接受《中國(guó)新聞周刊》采訪時(shí)指出，在美國(guó)及她所去過(guò)的國(guó)家，并不使用保肝藥物�！坝捎跊](méi)有對(duì)照研究的證據(jù)來(lái)表明這些保肝藥的好處，因此我們?cè)趯?shí)踐中不會(huì)向肺結(jié)核患者提供這類(lèi)藥物，而且WHO也并未推薦。它們不僅增加了病人用藥的負(fù)擔(dān)，而且頗為昂貴。”她補(bǔ)充說(shuō)，或許不能排除中國(guó)的研究中有相關(guān)證據(jù)，但是國(guó)際學(xué)術(shù)界在這個(gè)問(wèn)題上尚未提供任何“保肝藥有益”的證據(jù)。

　　肺結(jié)核治療的費(fèi)用是林云比較沉重的負(fù)擔(dān)，一些病人花在保肝藥上的錢(qián)比抗結(jié)核藥物的費(fèi)用還多。“我每個(gè)月的抗結(jié)核藥才花200多塊錢(qián)，保肝藥就要900多元，”一位網(wǎng)友說(shuō)，“保肝藥給我的印象就是貴�！�

　　盡管每次復(fù)查肝功指標(biāo)都很正常，林云還是一直按時(shí)吃保肝藥。直到治療9個(gè)多月后的一天，她忽然開(kāi)始懷疑保肝藥的必要性，加上胃腸無(wú)法承受這么大劑量的藥物，就悄悄將保肝藥從每天三次改為兩次，現(xiàn)在她每天只吃一次，肝功指標(biāo)依舊穩(wěn)定。

　　與她一樣擅自做主的還有一位病友，他說(shuō)，“(保肝藥)這玩意兒貴得要死，我辭職養(yǎng)病，窮人一個(gè)……我吃的保肝藥，一開(kāi)始一天9粒，后來(lái)減量到只吃6粒，再后來(lái)又減到3粒，肝功依舊沒(méi)問(wèn)題，于是索性停了……后來(lái)異地復(fù)查，醫(yī)生對(duì)此很不滿，說(shuō)萬(wàn)一肝損怎么辦云云�！�

　　不過(guò)，在臨床醫(yī)生對(duì)保肝藥普遍持支持態(tài)度的影響下，絕大多數(shù)結(jié)核病患者對(duì)此未曾有過(guò)懷疑。在多個(gè)社群的討論中，病友們?cè)诜窒碇委熃?jīng)歷時(shí)，均提到遵醫(yī)囑用藥——保肝藥一定要吃。

　　“不管哪位醫(yī)生開(kāi)了保肝藥，他都不敢保證療效”

　　用一位肝病醫(yī)生的話說(shuō)，保肝藥是一類(lèi)“讓人聽(tīng)了名字就忍不住想買(mǎi)的藥物”。在中國(guó)，吃保肝藥的并非只有肺結(jié)核患者，病毒性肝炎(如甲肝、乙肝、丙肝)、酒精性肝病、自身免疫性肝病等也會(huì)引起肝損害。在實(shí)驗(yàn)性肝損傷的動(dòng)物模型中，一些藥物被認(rèn)為可以保護(hù)肝細(xì)胞，進(jìn)而改善肝臟生化指標(biāo)，在國(guó)內(nèi)許多肝病治療中被廣泛使用。還有一些長(zhǎng)期喝酒或熬夜的人也在網(wǎng)上咨詢，“我要不要吃點(diǎn)養(yǎng)肝護(hù)肝的藥？”

　　獲得各種指南與共識(shí)的提名和推薦，是保肝藥推廣的一種重要方式。2011年，北京地壇醫(yī)院肝病專(zhuān)家蔡晧東在博客上寫(xiě)道，一天，接連兩位國(guó)企醫(yī)藥代表找到她，請(qǐng)她給病人開(kāi)點(diǎn)保肝藥，“可以促進(jìn)肝細(xì)胞恢復(fù)……你看什么病人合適就幫我開(kāi)點(diǎn)吧，我的藥在別的醫(yī)生那里用得可好呢！”對(duì)此，她回答說(shuō)，中國(guó)《慢性乙型肝炎防治指南》中沒(méi)有這些藥，她不會(huì)開(kāi)。聽(tīng)到這，對(duì)方有些錯(cuò)愕，表示根本不知道該指南的存在。

　　蔡晧東告訴《中國(guó)新聞周刊》，后來(lái)，一位醫(yī)藥代表拿著2014年中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)部分專(zhuān)家所寫(xiě)的《肝臟炎癥及其防治專(zhuān)家共識(shí)》再次找到她，她回應(yīng)道：“你們還真有本事，那就找寫(xiě)指南的醫(yī)生開(kāi)藥去吧！”后來(lái)，這名醫(yī)藥代表就沒(méi)再找過(guò)她。這篇專(zhuān)家共識(shí)里幾乎介紹了所有保肝藥的種類(lèi)和療效，并給出推薦意見(jiàn)，比如其中一條是：對(duì)于肝臟炎癥，無(wú)論是否存在有效的病因療法，均應(yīng)考慮實(shí)施抗炎保肝治療。

　　在國(guó)內(nèi)2005年與2010年的兩版《慢性乙型肝炎防治指南》中，也提到甘草酸制劑、水飛薊素與雙環(huán)醇等保肝藥有不同程度的抗炎、抗氧化、保護(hù)肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器等作用，可以改善肝臟生化學(xué)指標(biāo)；但推薦級(jí)別是Ⅱ-2和Ⅱ-3，也就是缺乏隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的強(qiáng)證據(jù)，而在2015年的第三版指南中，則徹底沒(méi)有了保肝藥的影子。

　　一位了解該最新版指南修訂的專(zhuān)業(yè)人士告訴《中國(guó)新聞周刊》，當(dāng)時(shí)負(fù)責(zé)修訂指南的部分專(zhuān)家提出從指南中刪去保肝藥，卻經(jīng)受了巨大的壓力。他指出，這類(lèi)缺乏可靠證據(jù)證明其療效的保肝藥，仍極力尋求官方指南的“推薦”或“提名”，乃是受商業(yè)利益驅(qū)使。

　　美國(guó)加州大學(xué)爾灣分校醫(yī)學(xué)中心肝病科主任胡克勤對(duì)《中國(guó)新聞周刊》說(shuō)，在美國(guó)，各個(gè)學(xué)會(huì)對(duì)指南的制定，要求非常嚴(yán)格，參加指南撰寫(xiě)的人，所有的利益沖突必須要列出來(lái)。一般來(lái)說(shuō)，不會(huì)選那些跟很多藥廠有聯(lián)系的人參與指南的制定。

　　香港中文大學(xué)公共衛(wèi)生及基層醫(yī)療學(xué)院流行病學(xué)部主任唐金陵教授等人撰寫(xiě)的《中國(guó)臨床指南：解決利益沖突和吸納患者參與》一文，2018年刊登在《英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志》上。

　　該文指出：“中國(guó)大多數(shù)指南是由醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)制定，但有些是在制藥公司贊助下完成的……由此看來(lái)，減少甚至完全避免制藥公司的贊助才是根本�！�

　　廣東省某三甲醫(yī)院感染科醫(yī)生牛志捷解釋說(shuō)，根據(jù)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的新藥注冊(cè)審批制度，一款藥物的療效必須要經(jīng)過(guò)臨床前研究及嚴(yán)格的三期臨床試驗(yàn)，即包括嚴(yán)格的安慰劑隨機(jī)對(duì)照研究，來(lái)證實(shí)其療效及安全性，而后才能上市。循證醫(yī)學(xué)強(qiáng)調(diào)使用設(shè)計(jì)與操作良好的研究結(jié)果來(lái)支撐醫(yī)療決策的最優(yōu)化。它將證據(jù)級(jí)別分類(lèi)，只有高級(jí)別的證據(jù)，而非經(jīng)驗(yàn)才能作為一種醫(yī)療選擇的強(qiáng)推薦理由。

　　“保肝藥的特點(diǎn)卻是，不管哪位醫(yī)生給病人開(kāi)了保肝藥，他都不敢保證療效。”四川省某三甲醫(yī)院肝病科醫(yī)生方一帆說(shuō)，凡是經(jīng)得起循證醫(yī)學(xué)考驗(yàn)并通過(guò)美國(guó)FDA審批的藥物，都可以給出一個(gè)定量的治愈率概率�！耙砸腋螢槔�，假設(shè)病人的病毒載量為10的7次方，如果你吃的是替諾福韋(一種強(qiáng)效抗乙肝病毒藥——編者注)，三個(gè)月后，你肝臟里的病毒會(huì)有百分之八十多的概率降低到檢測(cè)不出來(lái)；但如果是保肝藥，我只能說(shuō)，先保肝試試看嘛，我們連50%的概率都給不出�！�

　　水飛薊類(lèi)產(chǎn)品正是這樣一種保肝藥。

　　水飛薊素是從菊科植物水飛薊種子的種皮中提取所得的一種化合物，主要活性成分有水飛薊賓、異水飛薊賓等。早在1987年和1996年，兩篇發(fā)表在肝病領(lǐng)域最權(quán)威的期刊之一《Hepatology(肝臟病學(xué))》上的文章就在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，水飛薊賓具有較強(qiáng)的抗氧化和抗纖維化作用，在慢性肝病中可能具有藥用潛力。然而，由于一直缺乏藥代動(dòng)力學(xué)和最佳給藥方案的數(shù)據(jù)，水飛薊素的臨床治療價(jià)值充滿爭(zhēng)議。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)就直接指出，對(duì)于水飛薊素對(duì)人體是否有效知之甚少，因?yàn)樵O(shè)計(jì)良好的臨床試驗(yàn)屈指可數(shù)。

　　Peter Ferenci是奧地利維也納大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授，同時(shí)也是肝病領(lǐng)域最重要的國(guó)際學(xué)術(shù)組織——美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)的會(huì)員。他于2016年在該學(xué)會(huì)期刊上發(fā)表的一篇文獻(xiàn)綜述指出，根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，水飛薊素的保肝作用是指可以預(yù)防或減緩毒素(包括酒精)對(duì)于肝臟的損傷或者肝臟纖維化的進(jìn)展。然而，這些初步的觀察除了個(gè)別病例報(bào)道外，在人類(lèi)疾病中卻難以體現(xiàn)出來(lái)，沒(méi)有證據(jù)表明水飛薊素可以預(yù)防藥物或化學(xué)物質(zhì)引起的肝損傷。截至目前，尚未有設(shè)計(jì)良好的前瞻性研究能證明其臨床療效；此外，口服水飛薊素生物利用度有限，也限制了其在醫(yī)學(xué)中的用途。

　　意大利卡坦扎羅大學(xué)胃腸病學(xué)副教授Ludovico Abenavoli在接受《中國(guó)新聞周刊》采訪時(shí)說(shuō)，在歐洲，水飛薊素主要用作保健品。一些歐洲國(guó)家也有一些水飛薊素產(chǎn)品，用來(lái)治療中毒性肝損傷，以及作為慢性肝炎和肝硬化的輔助治療，其中，比較具有代表性的是德國(guó)馬博士藥廠生產(chǎn)的利加隆。不過(guò)，Ludovico Abenavoli表示，在德國(guó)，利加隆只是一種非處方藥，而在意大利，它只是一種保健品，稱不上藥物。1988年，中國(guó)引入利加隆，則作為一種處方藥對(duì)待�！昂枚啾８嗡幎际侨思覈�(guó)外不用或淘汰了的，我們中國(guó)當(dāng)處方藥引進(jìn)來(lái)�！币晃徊辉妇呙�的肝藥專(zhuān)家說(shuō)。

　　“在美國(guó)，基本上是不用保肝藥的，也沒(méi)有什么保肝藥�！睋�(jù)胡克勤介紹，“水飛薊素在美國(guó)的市場(chǎng)還是蠻大的，但它不是FDA批準(zhǔn)的，完全就是一種保健品。水飛薊素是一個(gè)很有爭(zhēng)議的東西，早期研究好像有保肝作用，但是在臨床上，不管用在酒精性肝病，還是非酒精性脂肪肝，都是沒(méi)效的，所以我們醫(yī)生一般是不開(kāi)的�！�

　　至于保肝類(lèi)中成藥，則是各種肝病指南中都鮮有介紹或者一筆帶過(guò)的一類(lèi)，肝病專(zhuān)家也很少提及。根據(jù)北大藥學(xué)院胡琴等人2016年發(fā)表的文獻(xiàn)，甘草甜素、苦參素及五味子等中草藥被列為一類(lèi)，但結(jié)論是：有研究顯示具有一定保肝作用，但作用機(jī)制不明確。

　　降酶≠保肝

　　當(dāng)肝細(xì)胞壞死時(shí)，谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)大量釋放進(jìn)入血液，因此，血清轉(zhuǎn)氨酶濃度被 WHO 推薦為肝損害最敏感的檢測(cè)指標(biāo)。根據(jù)作用機(jī)理的不同，國(guó)內(nèi)通常將保肝藥分為五大類(lèi)，如促進(jìn)細(xì)胞再生類(lèi)、解毒類(lèi)等等。但多位肝病專(zhuān)家指出，盡管動(dòng)物試驗(yàn)與小規(guī)模臨床試驗(yàn)證明它們有不同的生物學(xué)機(jī)制，但最終反映在臨床上，仍以降低ALT為主。

　　聯(lián)苯雙酯因?yàn)榭梢钥焖賻椭�轉(zhuǎn)氨酶指標(biāo)下降，常被用于脂肪肝與慢性肝炎患者應(yīng)付體檢，因而被稱為“體檢藥”。而商品名為百賽諾的雙環(huán)醇片，是聯(lián)苯雙酯的衍生物，被稱為中國(guó)第一個(gè)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的抗肝炎新藥。蔡晧東說(shuō)，“雙環(huán)醇、聯(lián)苯雙酯這類(lèi)藥只是降轉(zhuǎn)氨酶，有人認(rèn)為只是把血液中的轉(zhuǎn)氨酶消耗或破壞掉了，但肝組織的病變并沒(méi)有好轉(zhuǎn)。所以我一般不用這類(lèi)藥，不過(guò)，可以幫病人在體檢時(shí)蒙混過(guò)關(guān)�！�

　　國(guó)內(nèi)醫(yī)生在谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)數(shù)值超標(biāo)時(shí)就會(huì)予以治療，但在國(guó)外并非如此。一位網(wǎng)友說(shuō)：“大概10年前，我因吃了三個(gè)月的中藥，轉(zhuǎn)氨酶升到幾百，根據(jù)北京醫(yī)生的建議，天天去醫(yī)院打點(diǎn)滴進(jìn)行保肝治療一個(gè)月，指標(biāo)恢復(fù)正常。之后出國(guó)留學(xué)，到了美國(guó)馬上去體檢，想看看還要不要繼續(xù)保肝，卻發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶已經(jīng)飆升到1000U/L了。美國(guó)醫(yī)生說(shuō)要先查原因，在沒(méi)確定病因前不給開(kāi)任何藥。但我查了半年也沒(méi)發(fā)現(xiàn)什么原因，結(jié)論就是藥物性肝損傷，而半年過(guò)去后，指標(biāo)也自動(dòng)恢復(fù)正常了�！�

　　保羅·沃特金斯(Paul Watkins)教授在美國(guó)北卡羅來(lái)納大學(xué)教堂山分校醫(yī)學(xué)院胃腸病學(xué)系工作，他是該校藥物安全科學(xué)中心負(fù)責(zé)人。過(guò)去10年里，他每年至少來(lái)一次中國(guó)，對(duì)中國(guó)藥物肝毒性方面的研究比較了解。他告訴《中國(guó)新聞周刊》，可能是由于過(guò)去中國(guó)乙肝防治任務(wù)比較嚴(yán)峻，中國(guó)醫(yī)生對(duì)轉(zhuǎn)氨酶升高的態(tài)度比國(guó)外醫(yī)生敏感得多，一旦轉(zhuǎn)氨酶升高兩倍，就進(jìn)行治療。相比之下，西方國(guó)家的醫(yī)生一般不理會(huì)3倍以下的轉(zhuǎn)氨酶升高，因?yàn)槿梭w具有適應(yīng)性，通常下次復(fù)查的時(shí)候，這個(gè)指標(biāo)可能就已經(jīng)恢復(fù)正常了。

　　根據(jù)過(guò)往一些研究，沃特金斯承認(rèn)，一些保肝藥物的確具有降低血清ALT的作用，但他覺(jué)得，問(wèn)題在于，指標(biāo)的降低是否真的反映了肝功能的改善？

　　對(duì)此，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)藥物性肝病學(xué)組組長(zhǎng)、上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化科主任醫(yī)師茅益民將ALT數(shù)值與肝功能的關(guān)系比作退燒藥與發(fā)熱的關(guān)系——不管什么原因的發(fā)熱，退燒藥都可以暫時(shí)退熱，但這并非是針對(duì)病因的治療，假設(shè)發(fā)熱是由于細(xì)菌感染引起的肺炎所致，還是需要使用抗生素。

　　“用了這些藥，轉(zhuǎn)氨酶可能是可以降下來(lái)，但真正的病因并沒(méi)有解決，有時(shí)候反而造成醫(yī)生對(duì)病情的誤判。”茅益民舉例說(shuō)，如果一名慢性乙肝病人不接受抗病毒治療，一直服用保肝藥，肝功能看起來(lái)正常，但發(fā)展為肝纖維化繼而肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)就非常高。

　　牛志捷就遇到過(guò)這樣的情況。一位病人因肝衰竭入院，重度黃疸，但家屬表示，患者在肝功能出現(xiàn)異常后，此前9個(gè)多月一直服用三四種保肝藥，定期檢查轉(zhuǎn)氨酶指標(biāo)都顯示正常，不理解為何病情忽然急轉(zhuǎn)直下。后來(lái)，這位病人因治療無(wú)效去世了。

　　多位肝病醫(yī)生指出，針對(duì)病因的治療是最主要的。在各種肝損傷因素中，病毒性肝炎需要抗病毒治療；而對(duì)于酒精肝與脂肪肝來(lái)說(shuō)，改變生活方式是主要的防治方式；對(duì)于藥物引起的肝毒性來(lái)說(shuō)，及時(shí)停用可疑藥物是最重要的治療措施，95%的病人停藥后肝功能可以自行改善。但在針對(duì)病因治療之外，是否使用以及如何使用保肝藥，依然是一個(gè)結(jié)論并不明確的灰色地帶。

　　中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病分會(huì)前任主委、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院肝病中心教授賈繼東呼吁，一些患者乃至醫(yī)生對(duì)某類(lèi)藥物似乎“情有獨(dú)鐘”，“此類(lèi)現(xiàn)象應(yīng)盡快遏制”。他于2017年接受媒體采訪時(shí)指出，很多藥物可以暫時(shí)降低轉(zhuǎn)氨酶，或者改善化驗(yàn)指標(biāo)，但對(duì)病毒學(xué)指標(biāo)沒(méi)有真正的效果，不會(huì)對(duì)肝臟帶來(lái)真正的好處�！耙�慎用、少用、合理應(yīng)用。盲目、大量地用，會(huì)造成對(duì)衛(wèi)生資源的極大浪費(fèi)，也不會(huì)達(dá)到真正的效果�！彼�所指的“某類(lèi)藥物”便是保肝藥。

　　美國(guó)明尼蘇達(dá)大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床藥學(xué)副教授陸蕓則指出，即使是保肝藥，也可能對(duì)肝臟有毒副作用。肝臟是藥物的主要代謝器官，如果太多的藥物進(jìn)入到人體，就像所有的車(chē)輛都擠在高速公路上，會(huì)造成堵塞。

　　過(guò)度使用的背后

　　蔡晧東長(zhǎng)期關(guān)注肝病尤其是乙肝的治療。她認(rèn)為，各類(lèi)保肝藥的廣泛使用，主要是因?yàn)橐郧案窝字委煕](méi)有太多辦法。茅益民解釋說(shuō)，國(guó)內(nèi)多數(shù)保肝藥是在上世紀(jì)90年代審批上市的，那時(shí)候，新一代的核苷類(lèi)抗病毒藥物還沒(méi)有上市，雖然有干擾素類(lèi)抗病毒藥物可用，但因?yàn)椴涣挤磻?yīng)多、價(jià)格昂貴，很多病人沒(méi)有更好的選擇，只能靠保肝藥維持。

　　在恩替卡韋、拉米夫定等核苷類(lèi)抗病毒藥物被發(fā)明出來(lái)后，它們被世界公認(rèn)為治療病毒性肝炎最有效的藥物，如今，這些抗病毒藥也已進(jìn)入中國(guó)十多年了，但保肝藥在國(guó)內(nèi)卻依舊沒(méi)有退場(chǎng)。與此相對(duì)應(yīng)的是，作為“肝炎大國(guó)”，中國(guó)的乙肝、丙肝患者在青睞保肝藥的同時(shí)，接受正規(guī)抗病毒治療的比例卻極低——世界衛(wèi)生組織2016年的數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)的這一數(shù)字不足2%。

　　茅益民發(fā)現(xiàn)，在有了抗病毒治療以后，只有少數(shù)醫(yī)生選擇不再使用保肝藥了；但更多的醫(yī)生，不管什么病因，看到轉(zhuǎn)氨酶升高還是會(huì)把保肝藥用上去�！芭R床上濫用保肝藥的現(xiàn)象太普遍了�！鄙頌橹袊�(guó)藥物性肝病領(lǐng)域的帶頭人，茅益民長(zhǎng)期呼吁保肝藥的規(guī)范使用。

　　一份針對(duì)144位藥物性肝損傷患者的研究發(fā)現(xiàn)，在他們的治療中，不僅使用保肝藥，而且5種保肝藥聯(lián)合使用的情況是最多的，占比為28%。對(duì)此，茅益民強(qiáng)調(diào)說(shuō)，在沒(méi)有高級(jí)別證據(jù)表明多藥聯(lián)合使用可以讓病人獲益更多的情況下，是不能這樣用藥的，國(guó)內(nèi)多份指南也不推薦兩種以上保肝藥聯(lián)合應(yīng)用，因?yàn)檫@會(huì)增加肝臟負(fù)擔(dān)。

　　方一帆有時(shí)碰到一些棘手的病人，就建議對(duì)方轉(zhuǎn)去上級(jí)大醫(yī)院找專(zhuān)家診斷。但令他感到無(wú)語(yǔ)的是，“你本來(lái)是讓他去查查原因，他跑過(guò)去開(kāi)了幾個(gè)月的保肝藥回來(lái)。”他指出，現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)是一個(gè)不斷更新的知識(shí)體系，一些年資高的醫(yī)生，在工作中不注意學(xué)習(xí)，治療理念跟不上醫(yī)學(xué)的發(fā)展�！八麄兙褪菐资�年的習(xí)慣�！彼�的話得到一位權(quán)威肝病專(zhuān)家的印證，這位不愿具名的專(zhuān)家表示，保肝藥的濫用，是因?yàn)橐徊糠轴t(yī)生知識(shí)水平有限，真的堅(jiān)信這類(lèi)藥物有效；另一部分人則是“半推半就”，明知道無(wú)效，但出于習(xí)慣或經(jīng)濟(jì)利益，長(zhǎng)期將保肝藥列入處方。

　　不過(guò)，茅益民并不主張一刀切地否定保肝藥。雖然在臨床中自己很少給病人開(kāi)保肝藥，但他認(rèn)為，在一些情況下，比如轉(zhuǎn)氨酶急劇升高時(shí)，也需要使用保肝藥。“你總得用點(diǎn)藥吧，這個(gè)時(shí)候保肝藥是能夠發(fā)揮一點(diǎn)作用的�！�

　　在方一帆看來(lái)，這與國(guó)內(nèi)患者長(zhǎng)期養(yǎng)成的就醫(yī)心理也有關(guān)。“我去看個(gè)病，你不給我開(kāi)點(diǎn)藥，讓我回家喝白開(kāi)水等著，這怎么能接受？”患者的這種思維正是保肝藥找到生存空間的一個(gè)重要原因。

　　“現(xiàn)在醫(yī)患關(guān)系緊張，對(duì)于數(shù)值異常的轉(zhuǎn)氨酶，有時(shí)并沒(méi)有太多切實(shí)有效的手段，或者病人的經(jīng)濟(jì)、時(shí)間、意愿不允許進(jìn)行詳細(xì)的檢查以明確病因，此時(shí)保肝藥幾乎是唯一理論上說(shuō)得過(guò)去的治療手段，否則不給病人任何治療，以后會(huì)面臨很大的糾紛風(fēng)險(xiǎn)�！备＝ㄒ患胰�甲醫(yī)院的內(nèi)科醫(yī)生發(fā)表了上述看法。

　　茅益民也表達(dá)了類(lèi)似觀點(diǎn)。他說(shuō)，中國(guó)的醫(yī)療體制跟國(guó)外不一樣，比如，醫(yī)生不給一個(gè)病人用保肝藥，最后患者發(fā)生了肝衰竭，在醫(yī)療事故鑒定的時(shí)候，醫(yī)生就可能會(huì)因?yàn)橹�前不給他用藥而承擔(dān)責(zé)任。

　　“萬(wàn)金油”待破解

　　“迄今為止并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)真正的保肝藥。因?yàn)樵谥虏∫蜃尤绮《�、藥物、毒物、重金屬積貯等病因持續(xù)存在而未去除之前，任何藥物都很難起到確實(shí)有效的保肝作用，所謂的保肝藥，應(yīng)屬于治療肝炎的輔助用藥�！鄙虾Ｊ泄�共衛(wèi)生臨床中心肝病科醫(yī)生蔣旭華說(shuō)。

　　方一帆感到，最近幾年，他所在的醫(yī)院開(kāi)出的保肝藥越來(lái)越少了。事實(shí)上，保肝藥是中國(guó)近年來(lái)大力整飭的各類(lèi)輔助用藥的冰山一角，這類(lèi)藥物也被業(yè)界稱為“萬(wàn)金油”。

　　中國(guó)社科院公共政策研究中心特約研究員賀濱向《中國(guó)新聞周刊》解釋說(shuō)，所謂輔助用藥，就是那些“安全無(wú)效”的藥，國(guó)家從來(lái)沒(méi)有什么政策文件或法律法規(guī)去明確它的定義。輔助用藥的特點(diǎn)是，通常銷(xiāo)售額大，但缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，臨床使用寬泛。

　　保肝藥在中國(guó)已經(jīng)形成了一個(gè)巨大產(chǎn)業(yè)。以水飛薊為例，國(guó)內(nèi)有100多家通過(guò)國(guó)家食藥監(jiān)局(CFDA)審批的藥企都在生產(chǎn)各種類(lèi)型的水飛薊制劑。其中，化學(xué)藥和原料藥主要包括水飛薊素、水飛薊賓等；中成藥則包括各種品牌的益肝靈。據(jù)藥渡網(wǎng)信息，2015年，樣本醫(yī)院水飛薊素的銷(xiāo)售額達(dá)1.2億，預(yù)計(jì)整體市場(chǎng)規(guī)模在7億元左右。

　　據(jù)公開(kāi)資料，前述降酶藥雙環(huán)醇，2016年在樣本醫(yī)院的銷(xiāo)售額達(dá)2億元，同比增長(zhǎng)21.9%，估計(jì)總市場(chǎng)規(guī)模在10億元左右。相比之下，世衛(wèi)組織推薦的慢性乙肝治療首選藥物之一的恩替卡韋，其2016年在中國(guó)的銷(xiāo)售總額也不過(guò)17億元�！犊萍既�?qǐng)?bào)》2016年發(fā)表的一篇文章說(shuō)，雙環(huán)醇累積銷(xiāo)售額達(dá)30億元，穩(wěn)居國(guó)內(nèi)口服保肝用藥的首位。文章寫(xiě)道，“雙環(huán)醇可以治療慢性病毒性肝炎(乙肝、丙肝)、非酒精性脂肪性肝病、藥物性肝損傷，總體研究達(dá)國(guó)際先進(jìn)水平�！�

　　在中國(guó)肝炎所用化學(xué)藥中，保肝藥撐起了近四成的分量。據(jù)米內(nèi)網(wǎng)HDM數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，2017年，中國(guó)重點(diǎn)城市公立醫(yī)院肝炎化學(xué)藥物市場(chǎng)約為82億元，占重點(diǎn)城市400多家公立醫(yī)院用藥總金額的6.17%。這個(gè)市場(chǎng)主要由抗肝炎病毒類(lèi)、保肝護(hù)肝化藥、免疫增強(qiáng)調(diào)節(jié)類(lèi)三大板塊構(gòu)成，其中，保肝護(hù)肝市場(chǎng)約為31億元，在重點(diǎn)公立醫(yī)院肝炎化藥市場(chǎng)中的占比大約為38%。

　　米內(nèi)網(wǎng)引述相關(guān)報(bào)告稱，2017年中國(guó)肝病用藥總體消費(fèi)超過(guò)600億元規(guī)模。同時(shí)預(yù)測(cè)，2020年中國(guó)護(hù)肝降酶藥市場(chǎng)高達(dá)120億元規(guī)模。

　　北京積水潭醫(yī)院藥劑科韓爽等人2016年在《中國(guó)藥學(xué)雜志》上撰文指出，“安全無(wú)效”的藥品花費(fèi)最多，已成為中國(guó)特有的奇怪現(xiàn)象。相比之下，美國(guó)從沒(méi)有“輔助用藥”的概念，每一種獲得FDA批準(zhǔn)上市的藥品都有明確而具體的適應(yīng)癥，且適應(yīng)癥都有臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持。

　　茅益民認(rèn)為，在不同的肝臟疾病治療里，保肝藥的地位也不大一樣，比如在病毒性肝炎中，首要的是抗病毒治療，保肝藥就只是一個(gè)輔助地位；但如果在藥物性肝損傷中，除了停用造成肝損害的藥物，別無(wú)他法，相對(duì)而言，保肝藥就算是一個(gè)主流的治療方式了。但依據(jù)北大藥學(xué)院藥事管理與臨床藥學(xué)系邵宏等人2016年發(fā)表的文章，保肝藥都被歸于肝病輔助治療藥物。

　　一個(gè)值得注意的背景是，很多現(xiàn)在被貼上輔助用藥標(biāo)簽的藥品都是在2006年之前審批的，包括許多保肝藥。1998年~2006年，中國(guó)藥品審評(píng)審批還未建立科學(xué)規(guī)范的體系，在發(fā)展扶持醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)、解決“缺醫(yī)少藥”問(wèn)題及腐敗等多種歷史因素作用下，不但仿制藥審批十分寬松，媒體報(bào)道的所謂“一年批一萬(wàn)個(gè)‘新藥’”的情況也發(fā)生在這一時(shí)期。

　　賀濱說(shuō)，當(dāng)年申報(bào)的很多數(shù)據(jù)，包括臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)都有摻假，但現(xiàn)在再去甄別哪個(gè)藥造假，沒(méi)有人說(shuō)得清楚。一位不愿具名的知名肝病專(zhuān)家告訴《中國(guó)新聞周刊》，“國(guó)外根本沒(méi)有這些藥，因?yàn)槿思宜幬飳徟�上市門(mén)檻高；以前中國(guó)(藥物審批)門(mén)檻低，多數(shù)保肝藥放到現(xiàn)在估計(jì)都沒(méi)辦法準(zhǔn)入。我們的問(wèn)題是，只有進(jìn)入，沒(méi)有退出機(jī)制�！�

　　賀濱說(shuō)，盡管對(duì)于如何解決輔助用藥問(wèn)題業(yè)內(nèi)專(zhuān)家有不同立場(chǎng)和看法，但基本上達(dá)成了兩點(diǎn)共識(shí)：一是1990年代和2000年年初期間審批的藥很多都有問(wèn)題，二是輔助用藥基本上是無(wú)效且沒(méi)有必要的。

　　2018年年末，國(guó)家衛(wèi)健委明確將制定全國(guó)輔助用藥目錄并定期調(diào)整；2019年7月1日，《第一批國(guó)家重點(diǎn)監(jiān)控合理用藥藥品目錄》公布，收錄了神經(jīng)節(jié)苷脂、奧拉西坦等20個(gè)品種，對(duì)其使用情況進(jìn)行重點(diǎn)監(jiān)控，而保肝藥并未位列其中。對(duì)此，賀濱表示，一方面在輔助用藥沒(méi)有明確定義的情況下，哪些藥進(jìn)入監(jiān)控名單很難判斷；另一方面，中國(guó)醫(yī)療行業(yè)所謂“以藥養(yǎng)醫(yī)”，亦即長(zhǎng)期依賴這些安全無(wú)效藥的銷(xiāo)售，背后利益盤(pán)根錯(cuò)節(jié)，因此推進(jìn)很難。

　　不過(guò)，賀濱指出，為了應(yīng)對(duì)醫(yī)�；�金快速增長(zhǎng)，“4+7”帶量采購(gòu)降低藥價(jià)是一方面的措施，另一方面，真正的大頭便是對(duì)輔助用藥的限制，“(輔助用藥)規(guī)模這么大，第一批監(jiān)控名單別說(shuō)20個(gè)，200個(gè)都不夠。”

　　國(guó)家衛(wèi)健委衛(wèi)生發(fā)展研究中心一位不愿具名的研究人員告訴《中國(guó)新聞周刊》，目前，剛剛推出《第一批國(guó)家重點(diǎn)監(jiān)控合理用藥藥品目錄》，因此很謹(jǐn)慎，“漏網(wǎng)”的肯定很多，未來(lái)目錄調(diào)整“有進(jìn)有出”應(yīng)是常態(tài)，接下來(lái)肯定還要發(fā)布第二批、第三批目錄。

　　茅益民表示，盡管?chē)?guó)家決策層已經(jīng)開(kāi)始注意到了一些可用可不用的藥品，但是應(yīng)該以法規(guī)的形式確定下來(lái)其退出機(jī)制。比如說(shuō)，輔助藥品要在多少年之內(nèi)完成上市后研究、補(bǔ)充提交哪些證據(jù)等等，否則藥企缺乏臨床研究的動(dòng)機(jī)。

　　相比之下，美國(guó)明尼蘇達(dá)大學(xué)臨床藥學(xué)副教授陸蕓介紹說(shuō)，美國(guó)FDA有一整套非常嚴(yán)格的新藥審批制度。在美國(guó)，一個(gè)新藥在上市前，需要有三期的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)證明其安全和有效性；在上市后，還要通過(guò)四期臨床試驗(yàn)來(lái)檢驗(yàn)其療效與不良反應(yīng)，如果有問(wèn)題，要么修改說(shuō)明書(shū)，要么直接退市。在這種體系下，美國(guó)已上市的藥物對(duì)患者肝臟的損害本身就非常小了。

　　國(guó)有每年發(fā)病人數(shù)居全球第二位的肺結(jié)核患者，有全球人數(shù)最多的肝癌病人，有4億左右的各類(lèi)肝病患者。從這一角度而言，保肝藥影響甚廣。不過(guò)，陸蕓卻表示，其實(shí)保肝藥只是冰山一角，國(guó)內(nèi)在用藥方面還存在著很多類(lèi)似的問(wèn)題，比如保腎藥、升白片(用于升高白細(xì)胞)、中藥注射劑等等。保肝藥的濫用也并非僅是某一位或某一些醫(yī)生水平不高或醫(yī)德不端造成的問(wèn)題，而是與整個(gè)醫(yī)療體制都相關(guān)。從醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)角度出發(fā)，需要社會(huì)管理各個(gè)層面、醫(yī)療機(jī)構(gòu)與醫(yī)藥行業(yè)共同持續(xù)的努力，尤其需要政府管理部門(mén)進(jìn)行深入細(xì)致的工作，才有可能讓這一局面有所改善。

　　(應(yīng)受訪者要求，文中林云、牛志捷、方一帆為化名)

來(lái)源：中國(guó)新聞周刊

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